肝素应用于临床已有数十年的历史，目前仍然是很有效的抗凝药物，在冠状动脉、外周动脉介入治疗、肺栓塞及心肺分流术中被广泛应用。
然而部分患者在应用规定量肝素后，达不到预期抗凝水平，即出现肝素抵抗现象，影响治疗效果。
近期就遇到了一例“肝素抵抗”，落入其“陷阱”，做困兽之挣扎，幸而及时发觉，得以挣脱。
42岁男性，左下肢突发疼痛、发凉5天，5天来疼痛渐加重，夜不能寐。彩超发现左下肢动脉血栓来我院就诊。查体左下肢苍白，足部发绀，感觉及运动功能减退。
既往“肾病综合征”11年，长期口服“泼尼松”治疗。
心电图正常，心脏及大血管彩超也未见异常。下肢CTA提示腘动脉以远血栓。
诊断左下肢急性动脉血栓（IIb级），肢体面临坏死，于是给予紧急置管溶栓。
置管后予肝素2支/天，尿激酶原3支/天溶栓。
次日凌晨，左下肢缺血加重，足部感觉及运动均丧失，急诊造影发现溶栓导管及鞘周大量血栓形成。考虑抗凝强度相对不足致导管相关性血栓。
予吸栓处理，血管恢复通畅，但仍残余少量血栓，留置鞘管，继续强化抗凝（肝素4支）溶栓。
可令人沮丧的是鞘周又一次形成血栓。
口服利伐沙班20mg，3小时后切开快速取栓恢复血流，穿刺造影血管形态满意，血栓消失。
术后改为利伐沙班15mg bid抗凝，缺血症状渐渐缓解。
为什么反复形成血栓？
为什么肝素不起作用?
高凝状态，肝素抵抗！
高凝状态是由于肾病综合征导致凝血因子的紊乱，抗凝物（抗凝血酶）减少，促凝物（凝血因子8，纤维蛋白原）增多。另外激素和利尿剂的应用又会导致血液浓缩、血液粘稠。
肝素抵抗是由多重原因引起的一种特殊病理状态，即使在使用了足够剂量的肝素情况下，仍未能达到指定的抗凝水平。
肝素只有同抗凝血酶结合，加速抗凝血酶与凝血酶或抗凝血酶与凝血因子Xa之间的相互作用，抑制血栓形成的活性，才能达到相应的抗凝的效果。
如果抗凝血酶（以前称为抗凝血酶III）缺乏，肝素的抗凝效果就将大打折扣，形成肝素抵抗。
肾病综合征时，大量白蛋白经尿液漏出，而抗凝血酶和白蛋白的分子量相近，通过类似的途径经肾脏排出，因此血液的白蛋白含量同抗凝血酶呈正相关，通过白蛋白的含量可以反映抗凝血酶的水平。
此例病人入院时白蛋白14.9g/L，根据以上原理，抗凝血酶必然缺乏，从而导致肝素抵抗。
此外还有其他机制导致肝素抵抗:
凝血因子水平升高
VIII 因子和纤维蛋白原水平的增加会缩短 aPTT，并且需要增加普通肝素的剂量以达到目标 aPTT，这表明产生肝素耐药。
非特异性结合
带负电荷的肝素分子与许多蛋白质结合，包括血小板因子 4、富含组氨酸的糖蛋白、脂蛋白、血管性血友病因子、因子 VIII 和纤维蛋白原，以及单核细胞、内皮细胞、生长因子等。
血小板相互作用
肝素可与血小板结合，在血小板输注后短暂降低血小板计数。应用普通肝素也可以激活血小板并释放血小板因子4，这是一种已知的肝素结合蛋白。它还可以引起抗体形成和血小板减少，这本身就是肝素耐药性的一个已知解释。
出现肝素抵抗时该怎么做:
如果担心肝素抵抗，那么抗Xa因子可用于测量抗凝水平，调整肝素用量。
抗凝血酶水平低可能导致肝素抵抗，可通过补充抗凝血酶来提高肝素敏感性。
更换抗凝药物，如直接凝血酶抑制剂阿加曲班和比伐卢定，或Xa因子抑制剂利伐沙班等。
在日常工作中，我们要提高警惕，鉴别高危人群，尽快发现肝素抵抗，特别是存在高凝状态时，以便及时做出调整，避免更严重的血栓事件发生。